EFICACIA DE LA TERAPIA DE SUPRESIÓN POSTNATAL IN VIVO EN UN MODELO DE
RATÓN Pax6 CON ANIRIDIA
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| Fuente: http://www.ptcbio.com/en/pipeline/ataluren-translarna/ |
Las mutaciones sin sentido ocurren en un 12% de enfermedades
genéticas, y en el caso de la aniridia
esta cifra parece estar en torno al 50%. Una terapia basada en la supresión de
las mutaciones sin sentido puede ser beneficiosa para un gran número de
pacientes si se consiguiera que los fármacos actuaran sólo sobre los tejidos
dañados en el momento adecuado. En este estudio se emplea una terapia de
supresión de mutaciones sin sentido para manipular la cantidad de Pax6
disponible en momentos diferentes del desarrollo ocular de un modelo de ratón
con aniridia. El fármaco empleado es Ataluren, y es administrado en gotas, este
tipo de terapia, según desarrollaron Gregory-Evans C.Y., Wang X y colaboradores
en trabajos previos, es conocida como terapia START.
En este tipo de mutaciones debido
a la aparición precoz de una interrupción
en la producción de la proteína, se
obtienen proteínas incompletas que son disfuncionales
(proteínas truncadas), interfiriendo en los procesos posteriores en los que
estas estén involucradas. En el caso de
la aniridia congénita, estas proteínas truncadas participan en el desarrollo de
tejidos del globo ocular. La terapia de supresión de mutaciones sin
sentido tiene la función de localizar
esta orden de interrupción prematura en la formación de proteínas y dar la orden
adecuada para que la proteína pueda ser sintetizada en su forma funcional. Este
fármaco ha sido probado en modelos animales y actualmente hay un ensayo clínico
en marcha en fase II que concluirá en diciembre de 2019 y que permitirá conocer
si la administración del fármaco en humanos es segura. Tras este ensayo clínico serán necesarios más para
poder evaluar su eficacia y efectividad en humanos.
Enlace a la información del
ensayo clínico: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02647359
Los datos obtenidos en este
estudio sugieren que el ojo del ratón tras el nacimiento es sensible a dosis de
Pax6 y es capaz de remodelarse bajo una terapia de supresión de mutaciones sin
sentido a lo largo de un determinado periodo ventana, que suele coincidir con
los primeros años tras el nacimiento para el caso de ratón. Se desconoce por el
momento cuál es este periodo ventana para la aplicación en humanos. Todo esto
es posible porque el ojo continúa desarrollándose en humanos después del nacimiento.
En concreto la fóvea no está completamente formada hasta los 4 o 5 años, y en el caso de la aniridia la hipoplasia foveal
(esto es el subdesarrollo foveal) está presente en un 50-70 % de los casos. Por
lo tanto, es posible que la aplicación de la terapia START durante los primeros
años de vida sea capaz de estimular el desarrollo foveal.
Pax6, a través de su acción
activadora del gen Mmp9, está involucrado también en el mantenimiento y la
reparación del epitelio corneal a lo largo de la vida. En los ratones tratados se
hallaron aumentos de dichas proteínas, lo que sugiere
que, tomado de manera continua a lo largo de la vida, podría prevenir la
posterior aparición de queratopatías corneales y ayudar al manejo del glaucoma
refractario.
Para las concentraciones más
bajas probadas o para los ratones que iniciaron el tratamiento en un momento
más tardío se observaron graves efectos adversos vinculados a roturas en la
cápsula posterior del cristalino que provocaron salida de material a la cavidad
vítrea. A este respecto, son necesarios más estudios para conocer el papel
exacto que juega Pax6 en el desarrollo y mantenimiento de la cápsula del
cristalino.
La terapia de supresión de
mutaciones sin sentido aún está lejos de poder ser aplicada en pacientes,
puesto que la investigación requiere de mucho tiempo debido a la gran
variabilidad de mutaciones existentes en estas personas y la gran regulación a
la que están sometidas este tipo de investigaciones. Además, al ser varios los
tejidos afectados, cada uno requiere una dosis y un tiempo de administración,
así como también es necesario
identificar a las personas poseedoras de la mutación sin sentido que les
permita beneficiarse de este tratamiento.
Link al artículo: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5440746/
